fNIRS的机制

通过生物组织（包括骨骼）对650至925nm红外波长的光的相对透明度，大脑中的近红外光谱成为可能。这个范围内的光被氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白吸收的强度远高于周围组织和覆盖组织。这两种发色团对红外光的吸收与波长的函数不同，脱氧血红蛋白在790nm以下吸收更强烈，氧血红蛋白在790 nm以上吸收更强烈。

通过检测不同光吸收分子相对浓度的变化，fNIRS可以分析大脑中的能量代谢。例如，fNIRS可以以类似于fMRI的方式测量氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的变化，从而反映神经元激活的区域变化。为了做到这一点，必须有足够的近红外光入射到皮质表面。如图1所示，可以通过蒙特卡洛模拟（Hiroka等人，1993）预测颅骨、头皮和脑膜的光衰减，以说明周围组织的静态光吸收特性。

图1

图1：使用以垂直于头皮的角度入射的点LED光源进行蒙特卡罗光子传播模拟。以港口鼠海豚为模型的解剖学。

商用fNIRS系统使用单独的照明源和检测器。根据头围的不同，典型的源探测器间距在儿童中约为1.5–3 cm，成人中约为2.5–5 cm，但建议成人的间距不超过3.5 cm。近年来，短分离通道的使用，从源到检测器的距离<1cm，已被纳入研究中，以估计和去除典型源检测器通道中头皮的血流贡献。因此，周围组织的光吸收模型还必须考虑到光到达皮层并反射回探测器的路径。这种情况如图2所示。

图2:

www.el-boy.com

图2：成人受试者的发射器和探测器布置。（A） 头皮上的双通道发射器-检测器对。从发射器到探测器的箭头指示每个通道的测量光路。插图突出显示了发射器-探测器的距离以及短距离通道的结合，以测量头皮血流。（B） 成人受试者的全头成像帽示例。蓝线表示发射器（n＝32）和检测器（n＝2）对之间的测量通道（n＝102个通道）。

降噪和信号处理

多个信号干扰源（即噪声）会使fNIRS信号的解释复杂化，这在临床环境中是一个主要挑战。噪声源可能包括头部运动、由于头皮上光电二极管（源和探测器）之间距离的变化而导致的耦合随时间的变化，以及与神经元活动无关的血流变化。fMRI测量的是由于体磁性质的变化而导致的氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的比率，而fNIRS分别测量的是氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白，它们可能会因心率和血流的变化而混淆。由于近红外波长必须首先通过脑膜、颅骨和头皮，这些组织中的生理变化会导致光源和探测器之间的光吸收发生变化，这可能与神经元活动的功能变化无关。此外，与fMRI一样，fNIRS信号对神经元活动变化的响应与血流动力学响应函数卷积，该函数描述了小动脉括约肌的潜伏期、过冲和下冲，小动脉括约肌根据神经元组织代谢需求的变化控制流入毛细血管床的血流（Osharina等人，2010）。

已经开发了许多信号处理技术来将任务相关信号与噪声分离。以下小节简要概述了当前减少生理噪声和运动伪影源的方法。

减少fNIRS中的生理干扰源

fNIRS中存在的生理噪声源包括心率、血压波动、呼吸频率和头皮血流。已经使用了几种方法来识别和去除生理噪声，包括数字滤波、预白化、自适应滤波、数据驱动方法，如主成分分析（PCA）和独立成分分析（ICA），以及短分离通道的使用。由于不同的生物功能通常发生在不同的频率范围内（Cordes等人，2001；Blanco等人，2018），数字滤波可用于减少或消除在与大脑活动的任务相关测量不同的时间频率上发生的干扰源（Cordes等，2001；L由于不同的生物功能通常发生在不同的频率范围内（Cordes等人，2001；Blanco等人，2018），数字滤波可用于减少或消除在与大脑活动的任务相关测量不同的时间频率上发生的干扰源（Cordes等，2001；Liu等人，2017）。然而，血压波动（0.08–0.12 Hz）和静息心率（1–1.5 Hz）可能在频率上与感兴趣的信号重叠，并混淆某些类型的块设计中呈现的任务相关信号（Huppert，2016）。

另一种选择是通过预美白来去除生理噪声。预白化可用于通过去相关与任务无关的生理信号来去除时间自相关信号，如心率（Barker等人，2013）。为了确定最佳预白化滤波器系数，Barker等人（2013）和Blanco等人（2018）使用迭代自回归模型来减少从一般线性模型分析估计的任务相关活动中的残余误差。预白化精度可能会受到运动伪影的影响（Blanco等人，2018）。因此，在应用预白化之前，应去除信号中存在的任何运动伪影（参见下文“运动伪影的降噪”一节）。

自适应滤波技术使用开环或闭环控制模型内的线性函数系统。Nguyen等人（2018）应用这一原理，通过对规定刺激的预期血流动力学响应、检测皮层外噪声的短分离通道信号、生理噪声（心率、呼吸和血压波动）的傅里叶近似值、以及对特定刺激的期望血流动力学响应的线性组合，以及基线漂移。使用递归最小二乘估计器估计未知模型系数，以产生自适应滤波器，该滤波器能够平均减少氧血红蛋白中77%的噪声和脱氧血红蛋白中99%的噪声（Nguyen等人，2018）。这种类型的滤波的一些限制包括参数调谐、需要定义噪声分布以及如果滤波器不是闭环的话有偏差的估计（Abdelnour和Huppert，2009）。

由于头皮处的全球血流而导致的fNIRS变化可能会造成额外的信号混淆，尤其是在要求更高的功能性任务中。空间分析，如PCA，可用于去除与功能任务无关的全球血流（Zhang等人，2016）。当存在一个主要变化源时，PCA可能特别有效，例如全球血流或运动伪影，但如果存在多个驱动总体变化的源，PCA可能会失败（Zhang等人，2016）。此外，PCA方法需要多个通道来从感兴趣的生理信号中可靠地解析全局血流。类似于fMRI中使用的高斯核方法，也已表明，当在空间上跨通道应用时，可以去除头皮处的全局血流（Zhang等人，2016），尽管没有很好地解释大血管系统产生的血流中更局部的空间变化的能力。最后，ICA（Hyvarinen和Oja，2000）已用于在步态实验期间通过利用通道之间的时间相关性来识别具有高空间均匀性系数的大信号分量来去除全局血流（Kohno等人，2007）。尽管ICA在EEG中用于伪影去除的应用已经很成熟，但其在fNIRS中的应用受到了限制。

最近，短分离通道(∼8mm源检测器距离）已用于直接测量并从fNIRS中去除头皮血流（Gagnon等人，2014；Funane等人，2015；Nguyen等人，2018）。光发射器和探测器之间的短距离阻止了光穿透皮质表面，限制了头皮的血流测量。Funane等人（2015）表明，通过短距离通道获得的血红蛋白信号(∼1.5cm）与头皮血流的激光多普勒血流测量测量的相关性优于从标准发射器/探测器距离获得的信号(∼3cm）以测量成人皮层中的血流为目标。此外，Nguyen等人（2018）表明，短分离通道与长距离分离通道中存在的其他生理噪声没有相关性（r<0.38）。因此，在fNIRS分析中包含短分离通道作为回归器可以减少来自头皮血流的信号干扰。

运动伪影的降噪

面部、头部和/或上身的说话或运动可能会产生运动伪影（Izzetoglu等人，2010；Jahani等人，2018）。通常，当进行这些运动时，头皮上的光电二极管会发生位移，从而导致fNIRS信号中的急剧高频位移、慢波漂移或基线偏移已经使用了各种方法来去除运动伪影，包括基于小波的滤波、样条插值和卡尔曼滤波。由于小波的时频局部化特性，小波在去除运动伪影方面特别有效。基于小波的方法将fNIRS信号分解为小波系数，并在假设它们与运动伪影相关的情况下，去除那些超出预定义分布（如高斯分布）的系数（Robertson等人，2010；Molavi和Dumont，2012）。Molavi和Dumont（2012）报告了使用小波后从婴儿采集的fNIRS中运动伪影的减少。尽管基于小波的方法可以有效地去除尖峰伪影，但它们可以在尖峰伪影周围的数据中产生额外的基线偏移。此外，如果伪影不符合阈值标准，它们会继续破坏信号。

样条插值方法将运动伪影建模为一系列样条函数，并从数据中减去它们（Scholkmann等人，2010）。Scholkmann等人（2010）报告了样条插值前后NIRS信号的均方根误差平均降低89.8%。尽管他们发现了运动伪影的减少，但在样条插值之后，残留的高频尖峰仍然存在（Scholkmann等人，2010）。在一项比较研究中，Jahani等人（2018）表明，将样条插值与Savitzky–Golay滤波器或稳健的局部加权回归平滑（RLOESS）相结合能够校正基线偏移和高频尖峰，而不会在信号中引入额外的伪影。尽管两种方法（样条Savitzky–Golay和样条RLOESS）在去除伪影方面产生了相似的结果（即，真实和估计的血流动力学响应函数之间的均方误差：样条Savitz ky–Goly和样条RL OESS分别为0.44±0.06和0.56±0.08），但样条Savizky–Golray方法的处理时间明显更快（16秒），与51个通道的样条RLOESS（1800秒）相比（Jahani等人，2018）。

卡尔曼滤波递归地改进了随时间增加的附加信息对信号的估计。Izzetoglu等人（2010）比较了卡尔曼滤波器与自适应滤波器和维纳滤波器在去除11名执行不同速度头部运动的受试者的fNIRS数据中的运动伪影方面的效果。他们发现，与自适应滤波器（SNR=[2.79 4.17]）相比，卡尔曼滤波器显著提高了fNIRS信号的信噪比（SNR=[6.63 8.51]），而卡尔曼滤波器和维纳滤波器之间没有发现统计差异（SNR=[5.25 9.05]）并且不要求fNIRS信号像维纳滤波器那样具有统计平稳性（Izzetoglu等人，2010）。然而，当使用卡尔曼滤波器去除运动伪影时，需要谨慎，因为如果滤波器设置不当，非建模系统动力学或数据中的非线性可能会影响性能（Izzetoglu等人，2010年），由于不稳定性，误差会随时间累积。

细胞色素C氧化酶的氧化还原状态

除了大多数脑活动成像测量中存在的生理信号混淆和运动伪影外，通过氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的变化测量血流动力学反应的变化具有固有的局限性。它对测定大脑氧代谢率（CMRO2）不够敏感。血红蛋白提供大脑循环和血管内氧合的信息，但其浓度不能反映组织的氧利用能力。另一方面，线粒体负责大部分直接的细胞氧代谢。因此，CMRO2与线粒体功能直接相关，有助于确定血流动力学变化的临床意义。假设动静脉血容量比是固定的，可以通过将脑氧合和动脉氧合与脑血流（CBF）相结合来计算CMRO2（Verdecchia等人，2013）。然而，由于其侵入性，在许多临床环境中测量脑氧合已被证明具有挑战性。因此，研究人员一直关注第三个发色团，细胞色素c氧化酶（CCO），它是神经元的“发电站”线粒体氧化代谢的关键元素。

细胞色素c氧化酶在葡萄糖的氧化代谢中起着至关重要的作用。糖酵解将葡萄糖代谢为丙酮酸，其中生成三磷酸腺苷（ATP）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。丙酮酸随后被运输到线粒体并转化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环，生成更多的ATP和NADH。NADH是电子t中的电子供体NADH是电子转移链（ETC）中的电子供体（图3）；位于线粒体内膜的一系列蛋白质复合物（称为复合物I-V）。配合物I和II分别从TCA循环中接受NADH和琥珀酸的电子，并将它们转移到可溶性电子载体辅酶Q（CoQ）。CoQ被复合物III氧化，在此过程中，电子被用于还原细胞色素c。细胞色素c作为线粒体ETC中电子的受体，然后被CCO（复合物IV）氧化，CCO是一种含有双核铜中心（CuA）、血红素a和双核铁铜中心（血红素a3 Fe）的血红素蛋白（Bale等人，2016）。从细胞色素c接受的电子最终转移到分子氧，分子氧被还原成水。这个过程产生一个电化学电势，通过线粒体中的ATP合成酶（复合物V）驱动ATP合成。ATP是细胞的最终能量来源。

图3：电子转移链允许电子通过细胞色素c氧化酶（CCO）从TCA循环转移到氧，导致CCO的氧化还原状态发生变化。

所有这些氧化还原变化都具有相关的光学跃迁。在近红外范围内，CCO中的CuA中心对吸收光谱的贡献最大，约为830至840nm。理论上，需要三个波长同时测量CCO、氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的变化。然而，传统的连续波fNIRS对血红蛋白种类使用2至3个波长，由于CCO浓度较低以及这些波长中CCO、氧血红蛋白和脱氧血红蛋白之间的串扰，因此不适合量化CCO的变化。因此，使用多种波长组合对于准确量化CCO的变化并将其与血红蛋白物种区分开来非常重要。虽然使用较少波长的极简方法会受到噪声和串扰的影响，但使用过多波长在计算上可能会受到限制。当前在波长优化方面的进展表明，使用8种波长组合，估计CCO变化的错误率可以降低到2%以下（Arifler等人，2015）。因此，CCO中的氧化还原变化可能允许fNIRS检测血红素蛋白的电子传输变化，血红素蛋白吸收近红外光谱中的光并反映线粒体能量代谢。

与血红蛋白种类不同，CCO浓度在短时间内不会改变。

血压的全身波动对CCO的影响很小。因此，它不象血红蛋白那样受脑外局部血流变化的影响。CCO的氧化还原状态不受血红蛋白种类和局部脑氧合的干扰（Springett等人，2000）。理论上，测量线粒体CCO的变化可以更好地反映细胞代谢和生存能力。CCO的潜在临床应用将在下一节进一步讨论。

fNIRS的临床应用

语言映射

语言是最复杂的高级皮质功能，也是肿瘤切除和癫痫脑手术中定位的最重要功能领域（Binder，2011）。语言映射与脑手术的预后和结果密切相关（Janecek等人，2013b）。功能性核磁共振成像已成为手术外语言映射的主要工具。它具有高灵敏度但特异性非常低（Rolinski等人，2019）。因此，在fMRI中具有双侧或模糊语言表现的患者中，如直接皮层刺激和Wada（脑内氨巴比妥钠测试）测试等侵入性标测是不可避免的（Janecek等人，2013a，b）。癫痫学家、神经外科医生和神经心理学家一直在寻找一种非侵入性的替代方法，并为此目的研究了fNIRS。多项证据表明，fNIRS是神经认知功能的有效工具（Hong和Yaqub，2019）。例如，对人类受试者的研究表明，fNIRS可以检测到在进行认知测试时前额脑血流的增加（Masataka等人，2015）。难治性癫痫的术前评估表明，fNIRS对语言侧化的可靠性（Watanabe等人，1998）。在一项涉及11名健康成年人和6名药物抵抗性癫痫患者的小型研究中，发现在书写单词生成任务中下额叶激活的横向化与惯用手一致。六名癫痫患者接受了Wada测试，并显示出与fNIRS获得的语言相同的偏侧性（Watanabe等人，1998）。另一项使用类别流畅性任务的研究也表明，在成人和儿童癫痫患者的小样本中，fNIRS与fMRI或Wada测试结果之间的定性对齐（Gallagher等人，2007）。使用字母流畅度任务admini